Trước âm mưu và hành động mới của Mỹ và chính quyền, quân đội Sài Gòn, ngày 29-11-1972, Trung ương Cục miền Nam ra Thông tri số 14/TT.72 về cuộc mật đàm giữa ta và Kissinger từ 20-11 đến 25-11-72 tại Paris. Bản thông tri yêu cầu “tất cả cán bộ đảng viên phải nhận rõ những điểm nói trên, thấy cho hết thắng lợi và thuận lợi mới để ra sức phát huy, nỗ lực vượt bậc, đẩy mạnh tấn công quân sự, tấn công chính trị, binh vận, đánh bại mọi âm mưu đàm phán trên thế mạnh chưa chịu ký kết, kéo dài chiến tranh và lấn chiếm ra vùng đã bị mất, đánh bại kế hoạch bình định của chúng”. Thực hiện sự chỉ đạo của Trung ương Cục, Bộ Tư lệnh Miền, lực lượng vũ trang và Nhân dân miền Đông Nam Bộ vừa đánh trả hoạt động đánh phá của Mỹ và quân đội Sài Gòn, giữ vững hệ thống căn cứ địa, kho tàng và vùng giải phóng, đẩy mạnh tiến công địch trên các chiến trường, nhất là sân bay, hệ thống kho tàng dự trữ phương tiện chiến tranh của chúng.
Tại các tỉnh miền Đông Nam Bộ, quân chủ lực Miền cùng lực lượng vũ trang Quân khu miền Đông mở chiến dịch tiến công quân sự (mật danh Nguyễn Huệ) trên hướng phối hợp trong cuộc tiến công chiến lược trên toàn miền Nam, nhằm giải phóng một phần địa bàn các tỉnh Bình Long, Phước Long, Tây Ninh làm nơi xây dựng trụ sở Chính phủ cách mạng lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam, tạo bàn đạp uy hiếp Sài Gòn từ hướng Bắc và Tây Bắc. Hướng tiến công chủ yếu của chiến dịch: khu vực đường 13; địa điểm quyết chiến là địa bàn Lộc Ninh, Hớn Quản, Chơn Thành, sau đó phát triển về hướng Lai Khê, Dầu Tiếng. Hướng phối hợp của chiến dịch: Tây Ninh, Bình Dương, Bình Phước, Long An. Hướng phối hợp quan trọng: Long Khánh, Biên Hòa. Hướng nghi binh: khu vực đường 22; địa điểm quyết chiến là Xa Mát, Trảng Sụp, sau đó phát triển về hướng Đồng Tháp Mười và địa bàn phía Tây thành phố Sài Gòn.
Trải qua hai đợt của chiến dịch (đợt 1 từ 1-4 đến 15-5-1972 và đợt 2 từ 16-5 đến10-9-1972), từ đợt 3 (từ 1-10-1972 đến 19-1-1973), các lực lượng vũ trang tổ chức chiến đấu kìm giữ địch trên đường 13, chuyển trọng tâm chiến dịch xuống đánh địch bình định ở khu vực bắc Bình Dương (hướng chủ yếu) và Củ Chi (hướng thứ yếu), đánh bại cuộc hành quân lấn chiếm vùng giải phóng của Sư đoàn 5 và Chiến đoàn 8 quân đội Sài Gòn tại Bến Cát - Dầu Tiếng, diệt và bức rút hàng chục đồn bốt bảo an, dân vệ, làm chủ 28 xã; đánh bại cuộc hành quân lấn chiếm của địch ở khu vực Rạch Bắp - Dầu Tiếng.
Tại Sài Gòn - Gia Định, các lực lượng vũ trang xung quanh thành phố Sài Gòn liên tiếp tiến công đồn bót bằng nhiều hình thức, đánh phá giao thông địch trên bộ, dưới sông, đánh càn, trụ bám ở vùng yếu, giữ vững và tiếp tục mở rộng vùng căn cứ bàn đạp. Trên hướng Bắc và Tây Bắc, lực lượng vũ trang địa phương bao vây tiêu diệt đồn Bố Heo, Hòa Phú, diệt hàng trăm tên; lực lượng chủ lực của Quân khu và du kích đánh địch nống ra từ Trung Hòa, Suối Cụt, chốt chặn, cắt đứt lộ 1 nhiều ngày, thọc xuống Nam Củ Chi đánh địch trong các ấp chiến lược. Trong trận Tân Thạnh Đông ngày 27-12-1972, Trung đội phó trinh sát Nguyễn Minh Thắng một mình sử dụng 4 khẩu súng, đánh lui 8 đợt xung phong của địch, diệt 27 tên. Trên hướng Nam và Tây Nam, Trung đoàn Đặc công 10 cùng lực lượng vũ trang địa phương tập trung tiến công các kho tàng như Kho xăng Nhà Bè, Kho bom Thành Tuy Hạ, các kho Rạch Dừa, Cát Lái và hoạt động vận tải của địch trên sông Lòng Tàu, con đường thủy huyết mạch nối Sài Gòn với Biển Đông, đánh chìm, đánh cháy 62 tàu lớn nhỏ, thiêu hủy 200 triệu lít nhiên liệu.
Sự kiện tiêu biểu nhất tại miền Đông Nam Bộ trong đợt tiến công phối hợp với quân và dân miền Bắc đánh trả cuộc tập kích chiến lược đường không của Mỹ là trận tiến công Kho bom Thành Tuy Hạ. Kho bom Thành Tuy Hạ được quân đội Pháp xây dựng từ năm 1929 tại làng Phú Thạnh, quận Long Thành, tỉnh Biên Hòa (nay thuộc huyện Nhơn Trạch, tỉnh Đồng Nai). Sau Hiệp định Genève, Mỹ đầu tư sửa chữa nâng cấp thành khu kho dự trữ bom đạn với quy mô lớn (chỉ đứng sau Tổng kho Long Bình) nhằm phục vụ cuộc chiến tranh xâm lược ở Việt Nam và các nước Đông Dương. Nhận được tin Mỹ sắp mở cuộc tấn công lớn bằng không quân ra miền Bắc, Bộ Tư lệnh Miền ra lệnh cho Đoàn 10 Đặc công Rừng Sác tìm mọi cách đánh khu Kho bom Thành Tuy Hạ.
Trước đó, đêm 11 rạng 12-11-1972, 4 chiến sĩ thuộc Đại đội 32, Trung đoàn 10 (Đoàn 10) cùng 16 khối thuốc nổ vượt qua hết các hàng rào, bãi mìn và trạm gác của địch, gắn khối nổ rồi rút lui an toàn. Khoảng 4h sáng, những tiếng nổ rền vang, lửa rực sáng cả một góc trời. Mấy ngày sau, nguồn tin nội bộ báo ra, ta chỉ mới đánh trúng khu thuốc nổ và bom napan, thiêu hủy 23 nhà kho chứa thuốc nổ tương đương 23.000 m3 và 9 nhà kho bom napan khoảng 20.000 quả. Nhận chỉ thị của Bộ Tư lệnh Miền, Ban Chỉ huy Đoàn 10 khẩn trương tổ chức trận đánh. 13h ngày 12-12-1972, lực lượng tham gia trận tập kích của Đại đội 32, Đoàn 10 (tổ đặt mìn gồm 5 chiến sĩ với 25 trái mìn lõm loại 1,5 kg, tổ bảo vệ vòng ngoài gồm 8 chiến dịch trang bị 6 khẩu AK, 1 khẩu B40) rời vị trí đóng quân bí mật hành quân về khu vực Kho bom bom Thành Tuy Hạ. 23h, tổ đặt mìn đột nhập an toàn vào khu kho, sau đó ém lại trong một ngày đêm để tìm, xác định khu vực chứa bom. 21h30 ngày 13-12, sau khi đặt xong 25 trái mìn tự tạo vào các dãy kho bom, tổ bí mật rút ra ngoài và xóa dấu vết. 2h55 ngày 14-12, khi lực lượng thực hiện trận đánh đã về đến căn cứ, khu Kho Thành Tuy Hạ bùng lên một khối lửa, tiếng nổ dây chuyền của hàng ngàn quả bom, đạn pháo rung chuyển mặt đất. Tiếng nổ kéo dài suốt ba ngày đêm liền khiến cửa kính những nhà cao tầng ở nội đô Sài Gòn rạn nứt. Kết quả, đến 60% khu kho của địch bị phá hủy; riêng khu kho chứa bom bị phá hủy khoảng 80%, gồm 80 kho chứa chừng 60.000 trái bom, tương đương 18.000 tấn. kho bom CBU chỉ còn lại có 2 quả (sau đó quân đội Sài Gòn sử dụng ném xuống Xuân Lộc tháng 4-1975). Trận tập kích Kho bom Thành Tuy Hạ là sự kiện “chia lửa”, phối hợp trực tiếp nhất của lực lượng vũ trang Nam Bộ với quân và dân miền Bắc trong chiến dịch đánh trả cuộc tập kích đường không của Mỹ trên bầu trời Thủ đô Hà Nội.
Đòn tiến công của quân và dân miền Đông Nam Bộ “chia lửa” với Chiến dịch phòng không Hà Nội - Hải Phòng tháng 12-1972 diễn ra với quy mô lớn và nhịp điệu hết sức khẩn trương. Kết quả của cuộc “chia lửa” đã góp phần làm thay đổi cục diện chiến trường, bước đầu làm suy yếu các tuyến phòng thủ của địch khu vực xung quanh Sài Gòn, tạo thành một khu vực do cách mạng kiểm soát rộng lớn giáp với biên giới Việt Nam - Campuchia trong thế chiến lược Đông Dương là một chiến trường và kết nối trực tiếp với đường vận tải chiến lược 559 từ hậu phương lớn miền Bắc vào đến chiến trường Nam Bộ. Kết quả của đợt hoạt động nói trên góp phần phát triển thế và lực cách mạng miền Nam, đập tan âm mưu dùng sức mạnh quân sự để áp đặt những điều khoản có lợi trên buộc Mỹ và chính quyền Sài Gòn phải ký kết Hiệp định Paris vào tháng 1 năm 1973.